Neurologische Entwicklungsstörungen wie Erkrankungen des autistischen Formenkreises und das Aufmerksamkeits-Hyperaktivität-Syndrom ADHS bringen für die Betroffenen vielfach bis weit ins Erwachsenenalter hinein ernste Konsequenzen und Beeinträchtigungen mit sich. Obwohl man die Symptomatik dieser Störungen seit langem kennt, sind sie zum gegenwärtigen Zeitpunkt alles andere als gut verstanden. ADHS ist mit einer Auftretenshäufigkeit von fünf bis acht Prozent durch die verschiedensten kulturellen Kontexte hindurch die häufigste Entwicklungsstörung dieser Art.
In jüngerer Zeit hat man in genomweiten Analysen mit großer Beständigkeit einen Zusammenhang zwischen dem Gen für Cadherin 13 (CDH13), einem atypischen Vertreter aus der Familie der Cadherine, und dem Auftreten verschiedener Formen von psychischen Erkrankungen festgestellt. Cadherine gehören zu den Adhäsionsproteinen und sind calciumabhängige Transmembranproteine, die in verschiedenen Geweben Zellkontakte zwischen Zellen herstellen beziehungsweise stabilisieren und im Dienste der zellulären Kommunikation stehen. Sie spielen eine entscheidende Rolle im Verlauf der Embryonalentwicklung, sind auch im erwachsenen Organismus wichtig zur Erhaltung der Zellpolarität und bilden einen entscheidend wichtigen Bestandteil der zellulären Signalübermittlung, indem sie Signale von außerhalb der Zelle an die Signaltransduktionskaskaden im Inneren weiterleiten und auf diese Weise unter anderem für die Aktivierung von Genen im Zellkern sorgen.
Cadherin 13 fällt insofern aus der Reihe, als ihm sowohl die Transmembrandomäne als auch die cytoplasmatische Domäne auf der Innenseite der Zelle abgeht, es ist vielmehr über ein Glycolipid (Glykosylphosphatidylinositol, kurz GPI) auf der Membranaußenseite verankert. GPI-verankerte Proteine sind, wie man weiß, am Auswachsen von Nervenzellausläufern (Axonen und Neuriten) beteiligt. Man hat es bei wandernden Zellen in Zellregionen lokalisiert, die annehmen lassen, dass es an der Richtungsvorgabe beteiligt ist. Cadherin 13 wurde zwar in präfrontalem Cortex, Medulla, Thalamus und Mittelhirn des Gehirns nachgewiesen, doch weiß man bisher wenig über seine Expressionsmuster in diversen im adulten Gehirn und im Verlauf der Gehirnentwicklung essentiellen Schaltkreisen und Transmittersystemen.
Im Rahmen des Vorhabens wird daher der Funktion von Cadherin 13 im sich entwickelnden und ausgewachsenen Gehirn nachgegangen. Dazu werden zum einen die morphologischen und funktionellen Konsequenzen einer veränderten CDH13-Expression in Zellkulturen mit den Ergebnissen von Untersuchungen an einer CDH13-Knockout-Maus verglichen und das räumlich-zeitliche Expressionsmuster von CDH13 im sich entwickelnden und ausgewachsenen Mausgehirn untersucht. Des weiteren werden transgene Tiere mit CDH13-Defekten in bestimmten Populationen von Nervenzellen auf morphologischer, neurochemischer, neurobiologischer und pharmakologischer Ebene verglichen mit solchen, bei denen CDH13 ganz oder zu bestimmten Zeitpunkten ausgeschaltet wurde. Prof. Lesch erhofft sich aus diesen Untersuchungen Aufschlüsse über Ursachen und Verlauf neurologischer Entwicklungsstörungen, die zu einer verbesserten Diagnostik, Prognostik und Therapie beitragen können.