Typisches Kennzeichen dieser Erkrankung sind Aggregate von Proteinmolekülen namens Aβ und tau, die in oder zwischen den Nervenzellen abgelagert werden. Diese Proteine sind in den Zellen häufig mit sog. p62 bodies assoziiert, Aggregaten aus den Proteinen p62, NBR1 und ALFY. p62 und NBR1 wirken in den Zellen bekanntermaßen an der Beseitigung defekter Proteine mit: Sie bilden eine Art Gerüst, das dem zelleigenen Proteinabbauapparat den Zugriff auf die Proteine ermöglicht. Dr. Carsten Sachse hat bisher die Ultrastruktur von Aβ und tau elektronenmikroskopisch untersucht, um daraus Ansatzpunkte für die Konstruktion spezieller Arzneiwirkstoffmoleküle abzuleiten, mit denen sich die Wirkung der Proteine hemmen lässt. Dies hat sich jedoch wegen der heterogenen Struktur dieser Proteine als schwierig erwiesen.
In dem Forschungsprojekt konzentriert sich Dr. Sachse deshalb auf die Struktur der p62 bodies; Ziel ist dabei die Erkennung von Molekülstrukturen, die man nutzen kann, um den Abbau von Aβ und tau medikamentös zu unterstützen. Als Modellsystem dienen dabei Zebrafische, deren Nervenzellen stark denen des Menschen ähneln und experimentell leicht zugänglich sind. Im Einzelnen sollen mit elektronenmikroskopischen, gentechnischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:

• Wie wirken sich Aβ-Aggregate, die man ins Gehirn von Zebrafischen einbringt, auf p62 aus?
• Auf welchem Weg werden die Aggregate beseitigt? Verläuft die Beseitigung unterschiedlich, je nachdem, ob sich die Aggregate in den Zellen oder zwischen ihnen befinden?
• Wie sieht die Feinstruktur von Proteinkomplexen aus, die nur aus p62 oder aus p62, NBR1 und ALFY bestehen?
• Lässt sich mit den so gesammelten Daten ein molekulares Modell für die Wirkungsweise der p62 bodies erstellen?

Dr. Sachse möchte neue Aufschlüsse über die zelleigenen Abbaumechanismen für die bei Nervenverfallskrankheiten auftretenden Proteinaggregate gewinnen. Die Ergebnisse sollen die Voraussetzung für die Entwicklung von Therapieverfahren schaffen, die diese Abbaumechanismen verstärken und so die Krankheitsentstehung hemmen können.
Nähere Informationen finden Sie hier:http://www.embl.de/research/units/scb/sachse/index.html