Cooperation of TCL1 and ATM in a T-cell leukemogenic DNA damage response
Die prolymphozytische T-Zell-Leukämie (T PLL) ist eine seltene, sehr bösartige Form des Blutkrebses, die sich mit den üblichen Methoden kaum behandeln lässt und in der Regel innerhalb von zwei bis drei Jahren zum Tode führt.
Betroffen sind bei dieser Erkrankung die T-Zellen, eine Untergruppe der weißen Blutzellen. Ursache der „sporadischen Form“ der Krankheit ist die Überexpression (d. h. die übermäßige Aktivität ) eines Gens namens TCL-1, die auf Chromosomenumordnungen zurückzuführen ist, d. h. auf DNA-Schäden, die von den zelleigenen Reparaturmechanismen nicht ordnungsgemäß beseitigt wurden. Darüber hinaus findet man die T PLL aber auch bei Patienten mit der genetisch bedingten Krankheit Ataxia teleangiectactica (A-T), bei der die Funktion des Gens ATM gestört ist. Das Proteinprodukt von ATM reguliert normalerweise die Reparatur beschädigter DNA und sorgt dafür, dass die Chromosomen intakt bleiben. Eine Fehlregulation von ATM wurde auch bei Patienten mit der sporadischen T PLL nachgewiesen.
Auf Grund dieser Befunde vermuten Dr. Herling und Dr. Schrader einen Zusammenhang zwischen der gestörten DNA-Reparatur bei der T PLL, der Fehlfunktion von ATM und der Überexpression von TCL-1. Dabei könnte einerseits die Produktion von ATM durch die Überexpression von TCL-1 behindert werden, und andererseits könnte es durch Interaktionen der TCL-1- und ATM-Proteine zu Funktionsstörungen kommen. Im Rahmen des Forschungsprojekts werden diese Mechanismen genauer untersucht. Dem Wissenschaftlerteam steht zu diesem Zweck eine der weltweit größten Sammlungen von T PLL-Leukämiezellen aus Patienten zur Verfügung. An diesen und anderen Zellkulturen sowie an geeigneten gentechnisch veränderten Mäusen, die im Rahmen des Projekts erzeugt werden sollen, möchte es mit molekular- und zellbiologischen, biochemischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Welchen Einfluss hat die Überexpression von TCL-1 bei einem Defekt von ATM auf die DNA-Reparatur? Wird dieser Effekt durch weitere Einflüsse, denen T-Zellen ausgesetzt sind, verstärkt?
- Wie wirken die Überexpression von TCL-1 und der Defekt von ATM im lebenden Tier zusammen? Wie verändert sich die Leukämie-erzeugende Wirkung von TCL-1 durch den Verlust von ATM?
- Welche direkten Interaktionen finden zwischen dem TCL-1- und dem ATM-Protein statt? Wie werden diese Wechselwirkungen reguliert? Wie wirken sie sich auf die nachgeschalteten Reaktionen der jeweiligen Signalübertragungsmechanismen aus?
- Welche Wirkstoffe, die bekanntermaßen auf ATM und andere tumorrelevante Proteine einwirken, eignen sich am besten zur Abtötung bösartiger Zellen, in denen das TCL-1/ATM-System aktiv ist?
Insgesamt streben Dr. Herling und Dr. Schrader mit den Arbeiten neue Erkenntnisse über das Wechselspiel zwischen TCL-1 und ATM bei der T PLL an, um so den Weg zu neuen Therapieverfahren eröffnen zu können.