Weil sich viele Krebsformen des blutbildenden Systems bereits im Stadium der Stammzellen entwickeln, sucht man die Ursachen für die Erkrankung inzwischen auch bei Faktoren, die die spezifischen Eigenschaften menschlicher Stammzellen kontrollieren. Letztere verfügen über ein sogenanntes pluripotentes Differenzierungsvermögen, wodurch identische Tochterzellen generiert und lange inaktiv gehalten werden. Seitdem sich gezeigt hat, dass Krebserkrankungen auch durch epigenetische Effekte hervorgerufen werden, eruiert Dr. Khandanpour in diesem Projekt deren Bedeutung für die AML.
Das geschieht anhand des Repressors GFI1 (»growth factor independent 1 transcriptional repressor«), der an der Regulation der Ruhephasen der hämatopoetischen Stammzellen beteiligt ist und das Differenzierungspotential dieser Zellen mit kontrolliert, aber auch für seine Beteiligung an malignen Entwicklungen bekannt ist. GFI1 rekrutiert sogenannte Deacetylasen-Enzyme, die durch die Modifikation der Histone, von denen die DNA umgeben ist, die Ablesbarkeit bestimmter Gene unterbinden.
Eine niedrige GFI1-Konzentration, wie man sie bei 15 Prozent aller AML-Patienten findet, geht mit einer schlechten Prognose und einem Genexpressionsmuster einher, wie man es bei hämatopoetischen und leukämischen Stammzellen findet. Untersuchungen an AML-Mausmodellen sprechen dafür, dass die Ausbildung einer AML durch niedrige GFI1-Konzentrationen beschleunigt wird. Beide Ergebnisse untermauern die Bedeutung der GFI1-Konzentration für die Ausprägung dieses Krankheitsbilds.
Dr. Khandanpour interpretiert seine Untersuchungsergebnisse so, dass die Zellen, aus denen später die AML-Zellen hervorgehen, ohne GFI1 vermehrt Stammzelleigenschaften aufweisen und diese Eigenschaften später dann auch nicht mehr verlieren. Bei niedrigen GFI1-Werten entstehen bei der Deacetylierung laut Dr. Khandanpour zahlreiche Fehler, was zur Folge hat, dass vermehrt Gene aktiviert werden, die zur Ausprägung von Krebs und Leukämie wichtig sind.
Wie der Prozess im Einzelnen abläuft, untersucht Dr. Khandanpour im an Mausmodellen, die physiologische oder nur unzureichende Mengen an GFI1 aufweisen. Er geht dabei der Frage nach, welchen Einfluss GFI1 auf die Stammzelleigenschaften der Zellen hat und wie es dazu kommt, dass die epigenetischen Veränderungen, die zur Entstehung von AML führen, nicht mehr korrigiert werden. Es soll zudem geklärt werden, ob anomale GFI1-Konzentrationen die Bindungsfähigkeit von GFI1 an seine Zielgene verändern und ob sich die epigenetischen Veränderungen, die bei Mäusen auftreten, auch bei den Patienten nachweisen lassen. Dr. Khandanpour hat zeigen können, dass noch nicht ausdifferenzierte AML-Zellen mit einer zu geringen GFI1-Konzentration auf eine neue Therapie ansprechen, die auf Hemmstoffen für Histon-Acetyltransferasen – und damit einer verstärkten Deacetylierung – beruht. Er hofft, durch neue Erkenntnisse die AML im Mausmodell durch eine Kombination therapeutischer Eingriffe wirksam eindämmen zu können.