Blutzellen gehen aus "hämatopoietischen Stammzellen" hervor, deren Nachkommen sich zu den verschiedenen Blutzelltypen differenzieren. Die Entstehung der hämatopoietischen Stammzellen während der Embryonalentwicklung erfordert die genaue Koordination zahlreicher Gene. Ein Genregulationsprotein, das an diesem Vorgang mitwirkt, heißt Tal1 und ist auch beim Erwachsenen an der Entwicklung mehrerer Zelltypen beteiligt. Bei fehlerhafter Aktivität des Tal1-Gens kommt es zur Leukämie (übermäßige Vermehrung weißer Blutzellen). Um als Gen-regulator wirksam zu werden, muss das Tal1-Protein mit anderen Proteinen (sog. epigenetischen Kofaktoren) zusammenwirken. Je nach deren Identität wirken sich die Komplexe aus Tal1 und Kofaktor auf andere Gene entweder hemmend oder aktivierend aus. Ein epigenetischer Kofaktor, den Dr. Lausen identifizieren konnte, heißt PADI4; ebenso wurden einige gemeinsame Zielgene von Tal1/PADI4 identifiziert, die durch den Komplex z. T. aktiviert, z. T. aber auch gehemmt werden.
Im Rahmen des Forschungsprojekts möchte Dr. Lausen den Mechanismus der gemeinsamen Wirkung von Tal1/PADI4 genauer analysieren und klären, ob eine pharmakologische Hemmung von PADI4 einen Ansatz¬punkt für die Leukämiebehandlung bilden könnte. Im Einzelnen sollen an geeigneten Zellkulturen und gentechnisch veränderten Mäusen mit gentechnischen, zell- und molekularbiologischen, immunologischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:

• Wie sieht der Mechanismus des Zusammenwirkens von Tal1 und PADI4 während der normalen Blutzelldifferenzierung im Einzelnen aus? Wie verändert sich das Genaktivitätsprofil der Zellen unter dem Einfluss der beiden Proteine? Welche Unterschiede bestehen in dieser Hinsicht zwischen normalen Blutzellen und Leukämiezellen? An welche Regulationsabschnitte der Zielgene bindet der Komplex aus Tal1 und PADI4?
• Wie wirkt sich PADI4 auf die von Tal1 regulierte Differenzierung normaler und leukämischer Blutzellen aus? Verändert sich dieser Prozess, wenn man in die Produktion von PADI4 eingreift? Welche anderen Proteine sind u. U. beteiligt?
• Lässt sich die krebserzeugende Wirkung von Tal1 in einer leukämischen Zelllinie, deren Wachstum bekanntermaßen von Tal1 reguliert wird, durch pharmakologische Hemmung von PADI4 aufheben?
• Wie verändert sich die krebserzeugende Wirkung leukämischer Zellen nach der Injektion in Mäuse, wenn man die PADI4-Produktion in diesen Zellen mit gentechnischen Methoden verstärkt oder hemmt?

Insgesamt möchte Dr. Lausen neue Aufschlüsse über die Beteiligung von PADI4 an der Tal1-abhängigen Leukämieentstehung gewinnen und klären, ob PADI4 als Ansatzpunt für eine Therapie infrage kommt.