Eine effiziente Immunreaktion erfordert Antikörper, die von sog. Plasmazellen gebildet werden, und Gedächtniszellen, die den Kontakt mit Fremdsubstanzen (z. B. Krankheitserregern) in "Erinnerung" behalten und das Immunsystem bei erneutem Kontakt schnell aktivieren. Beide Zelltypen werden in Milz und Lymphknoten durch einen genau regulierten Prozess gebildet, die Keimzellreaktion (KZR). Ist diese Regulation defekt, können Immunschwäche oder Autoimmunkrankheiten (Angriffe des Immunsystems auf körpereigene Strukturen) die Folge sein. Für die Regulation sorgen die Tfh-Zellen, eine Untergruppe der Immunzellen. Diese Zellen produzieren Proteine namens NFATc1, NFATc2 und NFATc3; alle drei sind Transkriptionsfaktoren, d. h. sie binden an die DNA verschiedener Gene, die daraufhin entweder aktiviert oder in ihrer Aktivität gehemmt werden. Inwieweit die NFAT-Faktoren an der KZR oder ihren Störungen beteiligt sind, ist bisher jedoch nicht bekannt.
Im Rahmen des beantragten Forschungsprojekts werden deshalb die Funktionen von NFATc1-3 bei der normalen, schützenden Immunantwort und bei Autoimmunkrankheiten genauer untersucht. Dr. Berberich-Siebelt und Dr. Väth stehen zu diesem Zweck verschiedene gentechnisch veränderte Mausstämme zur Verfügung, in denen jeweils eines der Gene für NFATc1-3 entweder völlig inaktiv ist oder sich in ganz bestimmten Immunzellen ausschalten lässt. An diesen Tieren möchte das Forscherteam mit immunologischen, molekularbiologischen und biochemischen Methoden folgende Fragen beantworten:

• Wie reagiert das Immunsystem bei Ausschaltung der NFAT-Gene auf den Kontakt mit "harmlosen" Fremdsubstanzen? Welchen Einfluss hat die Gen-Inaktivierung auf die Produktion von Plasma- und Gedächtniszellen?
• Wie gut sind Tiere, bei denen NFAT-Gene nicht aktiv sind, gegen die Infektion mit dem potentiell tödlichen Parasiten Leishmania major geschützt, der bei den entsprechenden gentechnisch nicht veränderten Mäusen vom Immunsystem abgewehrt wird?
• Welche Rolle spielen die NFAT-Faktoren in Mausmodellen für zwei verschiedene Autoimmunkrankheiten?
• Welche Gene werden in ihrer Aktivität von den NFAT-Faktoren beeinflusst? Welche Funktionen erfüllen diese Gene?

Insgesamt möchten Dr. Berberich-Siebelt und Dr. Väth neue Erkenntnisse über die Funktion der NFAT-Transkriptionsfaktoren für normale und pathologische Immunreaktionen gewinnen und so zur Entwicklung neuer Therapieverfahren für Patienten mit Immunschwäche oder Autoimmunerkrankungen beitragen.