Im Knochenmark befinden sich die hämatopoetischen Stammzellen (HSCs), aus denen während des ganzen Lebens die Blutzellen entstehen. Bei der Fanconi-Anämie (FA), einer seltenen Erbkrankheit, ist dieser Mechanismus gestört. Die Zahl der HSCs geht immer weiter zurück, bis sie schließlich fast überhaupt nicht mehr nachweisbar sind. Die Folgen sind Fehlbildungen und ein stark erhöhtes Risiko für verschiedene Krebserkrankungen. Man kennt etwa 15 Gene, deren Mutation die FA auslösen kann. Die Proteinprodukte dieser Gene gehören zu einem Signalübertagungsweg, der die Reparatur bestimmter DNA-Schäden reguliert. Um was für Schäden es sich dabei im Einzelnen handelt und wie sie entstehen, ist bisher nicht geklärt. Gentechnisch veränderte Mäuse, bei denen einzelne Gene aus dem Signalübertragungsweg ausgeschaltet werden, bekommen jedoch keine der FA entsprechende Krankheit; vermutlich treten bei diesen Tieren also nicht die DNA-Schäden auf, die beim Menschen die Ursache der Krankheit sind.
Dr. Milsom hat ein neues Tiermodell entwickelt, bei dem sich solche Schäden künstlich erzeugen lassen, während gleichzeitig eines der bei FA veränderten Gene ausgeschaltet ist. Diese Tiere bekommen eine FA-ähnliche Krankheit. Zu DNA-Schäden kommt es dabei durch Infektionen und Entzündungen, bei denen durch Botensubstanzen des Immunsystems eine verstärkte Vermehrung der HSCs und damit auch der DNA in Gang gesetzt wird.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden die bisherigen Untersuchungen an dem neuen Tiermodell fortgesetzt und ausgeweitet. Insbesondere möchte Dr. Milsom mit tierphysiologischen, zellbiologischen, immunologischen und molekularbiologischen Methoden – jeweils im Vergleich zwischen normalen Tieren und solchen mit dem ausgeschalteten Gen – folgende Fragen beantworten:
Wie verändert sich bei Infektionen die zellbiologischen und immunologischen Eigenschaften der HSCs und der Blutzellvorläufer?
Wie verändert sich das Muster der abgelesenen Gene und ihre Regulation während wiederholt ausgelöster Entzündungen?
Welche Auswirkungen haben die Entzündungen auf das Umfeld der HSCs im Knochenmark, d. h. auf andere Zellen, die ihre Funktion unterstützen?
Welche molekularen Prozesse führen dazu, dass die HSCs der gentechnisch veränderten Tiere im Knochenmark absterben?
Lässt sich das Absterben der HSCs verhindern, wenn man mit gentechnischen Methoden in die bekannten Mechanismen des programmierten Zelltodes (Apoptose) eingreift?
Insgesamt sollen neue Aufschlüsse über die Entstehung der FA und der mit ihr verbundenen Krebserkrankungen gewonnen werden. Dies sollte zu verbesserten Therapieverfahren – z. B. bei Knochenmarkstransplantationen – führen und auch allgemein neue Aufschlüsse über die Mechanismen der Zellalterung liefern.