Nervenverfallskrankheiten wie Alzheimer, Parkinson und die Huntington-Krankheit gehen mit der Entstehung von Proteinaggregaten einher, die die Nervenzellen schädigen (Proteotoxizität). Dabei handelt es sich zwar je nach Krankheit um ganz unterschiedliche Proteine, allen gemeinsam ist aber, dass sie erst im höheren Lebensalter auftreten. Die Alterung als solche scheint also das Erkrankungsrisiko zu erhöhen. Wie man heute weiß, wird der Alterungsprozess durch verschiedene biochemische Abläufe gesteuert. Einer der wichtigsten ist eine Signalübertragungskette, die von den Molekülen Insulin und IGF ausgeht und deshalb als IIS bezeichnet wird. Der IIS wirkt auf verschiedene Genregulationsproteine (Transkriptionsfaktoren); Fadenwürmer, deren IIS ausgeschaltet wird, leben länger und sind resistent gegen Stress sowie gegen die Aggregation des gentechnisch eingeschleusten menschlichen Alzheimer-Proteins. Einen ähnlichen Effekt konnte Dr. Cohen auch bei Mäusen nachweisen: Hier hemmt die Inaktivität von IIS ebenfalls die Alterung. Weiter konnte Dr. Cohen feststellen, dass bei IIS-Hemmung die Menge der „Caveolae“ verringert ist, fettähnlicher Aggregate in den Zellmembranen, die das Protein Caveolin enthalten.
Im Rahmen des Forschungsprojekts untersucht nun Dr. Cohen die Zusammenhänge zwischen altersbedingten Veränderungen der Proteinzusammensetzung in den Zellen, der Beteiligung der Caveolae an der Regulation der Lebenserwartung und ihr Zusammenhang mit der Proteotoxizität genauer. Als Untersuchungsmaterial dienen ihm dazu einerseits Fadenwürmer der Spezies Caenorhabditis elegans, die ein beliebter Modellorganismus der biologischen Forschung sind, und andererseits Kulturen von Säugetierzellen. Mit molekularbiologischen, biochemischen und biophysikalischen Methoden sollen folgende Fragen beantwortet werden:

• Wie verändern sich im Laufe der Alterung die Proteinzusammensetzung und die Struktureigenschafen der Caveolae?
• Wie wirkt Caveolin mit den nachgeschalteten Genen zusammen, die vom IIS reguliert werden? Welche Bedeutung haben die Caveolae demnach für die Regulation von Lebensdauer, Stressresistenz und Proteinzusammensetzung?
• Regulieren Caveolae aus Nervenzellen auch die Proteotoxizität in anderen Geweben?
• Lassen sich die an den Fadenwürmern gewonnenen Befunde auf Säugetiere übertragen?

Insgesamt möchte Dr. Cohen mit den Arbeiten zur Klärung der Frage beitragen, ob Eingriffe in die Regulationsmechanismen der Alterung zu mehr Gesundheit im Alter und zur Vorbeugung altersbedingter Nervenverfallskrankheiten beitragen können. Die Ergebnisse sollen den Weg zu weiteren Forschungsprojekten und zur Therapie proteotoxischer Veränderungen eröffnen.