Ausgelöst werden sie offenbar von Abfallprodukten aus dem Zellstoffwechsel, sogenannten Ceroid-Lipofuszinen. Diese lagern sich zwar in allen Geweben des Körpers ab, rufen aber unerklärlicherweise nur in Nervenzellen eine pathologische Entwicklung hervor. Zunächst verlieren die Nervenzellen immer mehr synaptische Vesikel, über die sie mit anderen Zellen kommunizieren, später werden dann die Synapsen selber abgebaut, über die die Erregung letztlich übertragen wird. Die Folge ist, dass die Patienten nach und nach ihre kognitiven und motorischen Fähigkeiten verlieren: sie erblinden, haben Bewegungsstörungen, bekommen epileptische Anfälle und bauen geistig ab.
Die NCL-Form, die bei Kindern und Jugendlichen auftritt, wird durch einen Defekt im Gen PPT1 hervorgerufen, das die Erbinformation für die Palmitoyl-Protein-Thioesterase 1 (PPT1) trägt. Dieses Enzym ist in Lysosomen aktiv, ist aber in Nervenzellen auch im Axon und isolierten Synapsen nachweisbar. Es hat normalerweise die Aufgabe, langkettige Fettsäuren von modifizierten Cysteinresten in Proteinen abzuspalten - ein Prozess, der als Depalmitoylierung bezeichnet wird. Das Anhängen von Fettsäuregruppen an bestimmte Cysteinreste von Proteinen, die sogenannte Palmitoylierung, ist ein reversibler Vorgang. Dieser erfolgt erst nach der Synthese des eigentlichen Proteins und sorgt dafür, dass sich die Fettlöslichkeit eines derart modifizierten Proteins erhöht. Dadurch hat es das Protein leichter, sich in Lipiddoppelschichten von Membranen zu bewegen und dort seine Aufgaben zu erfüllen. Das reversible Anheften und Ablösen von Fettsäuren hat daher einen erheblichen Einfluss darauf, wo in der Zelle ein Protein seine Funktion ausüben kann.
Im Rahmen des Projekts werden die entscheidenden molekularen Schritte in der Pathogenese der infantilen Form von NCL charakterisiert. Da die Auffassung vertreten wird, dass Palmitoylierung und Depalmitoylierung zentrale Prozesse im Krankheitsgeschehen sind, wird zunächst einmal geklärt werden, mit welchen Substraten es das Enzym PPT1 zu tun hat und wie es selbst reguliert ist. In Vorversuchen an Knockout-Mäusen, bei denen die Thioesterase 1 (PPT1) ausgeschaltet wurde, haben Prof. Orly Reiner und Dr. Tamar Sapir  vom Department of Molecular Genetics, The Weizmann Institute of Science, Rehovot, bereits Proteine gefunden, die sich an PPT1 binden und palmitoyliert sind. Unter diesen Proteinen wird nach Substraten von PPT1 gesucht und analysiert, in wieweit die Aktivitäten der PPT1 selbst und seiner Substrate vom reversiblen Anhängen der Fettsäuregruppen abhängen. Zudem wird geklärt, ob sich der in Versuchen entstandene Eindruck bestätigt, dass die PPT1-Substrate in die Regulation des Aktin-Cytoskeletts eingebunden sind. An dem Mausmodell, das nicht in der Lage ist, die Depalmitoylierung mit PPT1 durchzuführen, wird schließlich analysiert, welche Folgen ein derartiger Defekt für essentielle Entwicklungsschritte von Nervenzellen wie ihre Wanderung sowie die Bildung von Axonen und Dendriten hat.
Das Projekt zielt darauf, auf diese Weise einen Einblick in die Pathomechanismen von Krankheiten zu erhalten, die mit einer Palmitoylierung einhergehen und daher auch generell für künftige Therapien von neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen von Bedeutung sein dürften.