Die Ursache der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit kann in Mutationen verschiedener Gene liegen; entsprechend unterscheidet man verschiedene Untertypen. Bei einigen davon treten zusätzlich Störungen der Nierenfunktion auf. Insbesondere Mutationen in zwei Genen namens DNM2 und INF2 führen in den Podocyten (Zellen der Innenwand in den Nierenkanälchen) zu Störungen im Aufbau von Actinfasern, die als wesentlicher Bestandteil des Cytoskeletts oder »Zellskeletts« dazu beitragen, den Zellen ihre funktionell wichtige Struktur zu verleihen. Die Folge sind Nierenfunktionsstörungen, durch die insbesondere Proteinmoleküle in den Urin gelangen (Proteinurie); dieses Krankheitsbild wird als fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS) bezeichnet.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden die molekularen Mechanismen, durch die Mutationen von DNM2 und INF2 im Rahmen der CMT zur FSGS führen, genauer charakterisiert. Als Untersuchungsmaterial dienen dabei einerseits Gewebekulturen von menschlichen Podocyten und andererseits Zebrafische, bei denen DNM2 und INF mit gentechnischen Methoden ausgeschaltet bzw. durch die entsprechenden menschlichen Gene mit verschiedenen, im Rahmen der CMT bekannten Mutationen ersetzt wurden. Im Einzelnen möchten Prof. Schiffer und Dr. Eschenburg mit molekularbiologischen, histologischen, physiologischen, biochemischen und zellbiologischen Methoden folgende Fragen beantworten:

•  Wie wirken sich Mutationen von DNM2 und INF2 in Gewebekultur-Podocyten auf die Position der zugehörigen Proteine in den Zellen und den mikroskopisch erkennbaren Zusammenbau des Cytoskeletts aus, wenn sie in übergroßen Mengen produziert werden?
•  Welche CMT-erzeugenden Mutationen lösen in Zebrafischen die Proteinurie aus?
•  Welche Auswirkungen haben die CMT-erzeugenden Mutationen auf die biochemischen Eigenschaften der Proteinprodukte von DNM2 und INF2?
•  Wie verändert sich die Molekülstruktur des INF2- und DNM2-Proteins durch die CMT-erzeugenden Mutationen?
•  Gibt es bei Patienten mit CMT noch weitere, bisher nicht charakterisierte Mutationen von DNM2 und INF2?

Insgesamt soll mit den Arbeiten ein Modellsystem für die Wirkungsweise CMT-erzeugender Mutationen von DNM2 und INF2 entwickelt werden, mit dem sich später neuartige Therapieverfahren erproben lassen.