Wie es zu dieser allergischen Reaktion kommt, ist weitgehend unbekannt. Sicher ist nur, dass dabei neben Umweltfaktoren auch genetische Faktoren eine Rolle spielen.
Mithilfe epidemiologischer Untersuchungen kann man statistisch signifikante Korrelationen zwischen bestimmten genetischen Varianten im menschlichen Genom und Krankheiten ermitteln. Bei solchen sogenannten genomweiten Assoziationsstudien hat man in einem nicht codierenden Abschnitt des RAD50-Gens Elemente gefunden, die eindeutig mit Asthma beziehungsweise einem atopischen Ekzem einhergehen und daher Kandidaten für eine Beteiligung an der Pathogenese sind. Einer dieser Kandidaten ist der sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) rs2240032 – ein Genort, an dem zwei unterschiedlich große Allele (C oder T) vorkommen können. Dieser Polymorphismus befindet sich nicht im Gen RAD50 selbst – das Gen codiert ein DNA-Reparatur-Protein, das selbst keine Rolle bei der Pathogenese spielt –, sondern in benachbarten regulatorischen Sequenzen des Gens, der Locus Control Region (LCR). Es wird in RHS7 (Rad50 hypersensitiver Genort) verortet, an dem die DNA nicht so dicht in Nucleosomen eingepackt ist und der an der Regulation der Zytokin-Gene von T2-Helferzellen (Th2) beteiligt ist. Die T-Lym¬phozyten benötigen diese Zytokine, um einen anderen Lymphozytentyp zur Bildung und Ausschüttung von Antikörpern anzuregen; diese Kommunikation erfolgt vor allem über die Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13.
Im bisherigen Förderungszeitraum haben die Wissenschaftler untersucht, wodurch diese Überempfindlichkeitsreaktionen hervorgerufen werden. Dabei zeigten sie, dass rs2240032 an der Bildung eines DNA-Protein-Komplexes beteiligt ist, zu dem auch der Transkriptionsfaktor SMAD3 gehört. SMAD-Faktoren sind an der Regulation von T- und B-Zellen, Makrophagen und NK-Zellen beteiligt und werden zudem mit atopischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Mäuse ohne Smad3 produzieren deutlich mehr von den Zytokinen IL-4, IL-5 und IL-13. Bei dem kleineren der beiden Allele von rs2240032 geht eine Bindungsstelle für den Transkriptionsfaktor SMAD3 verloren – mit der Folge, dass der entsprechende Promotor viel stärker aktiviert und daher auch das dazu gehörende Gen häufiger abgelesen wird.
Aufgrund ihrer Untersuchungen an den Rad50 hypersensitiven Genorten RHS5 bis RHS7 gehen Prof. Weidnger und Dr. Eyerich davon aus, dass die Th2-vermittelten überschießenden allergischen Reaktionen bei atopischen Erkrankungen auf einer Reihe von epigenetischen Veränderungen in der RAD50-LC-Region beruhen. Durch Anhängen von Methylgruppen an bestimmte DNA-Sequenzen, lässt sich bei¬spielsweise die genetische Information so modifizieren, dass bestimmte Gene nicht mehr ablesbar sind. Um herauszufinden, welche Veränderungen letztlich ausschlaggebend dafür sind, dass der Körper eine Atopie entwickelt, wollen die Wissenschaftler zum einen die Regulationsmechanismen für die Zytokinbildung mit der kleineren rs2240032-Variante entschlüsseln, und zum anderen methylierte Sequenzen identifizieren sowie nach Transkriptionsfaktoren suchen, deren Bindungsverhalten durch solche epigenetischen Signale verändert wird.