Functional Analysis of TSC1/2 Complex Impairment in Epileptic Tubers and Derived Therapy Approaches
Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine genetisch bedingte Krankheit, bei der neben gutartigen Tumoren in verschiedenen Organen vor allem Tubera auftreten, Wucherungen im Gehirn, die aus veränderten Nervenzellen bestehen und epileptische Anfälle verursachen.
Patienten mit dieser Erkrankung sind häufig resistent gegen eine herkömmliche medikamentöse Epilepsiebehandlung. Krankheitsursache sind Mutationen in zwei Genen namens TSC1 und TSC2, wobei Veränderungen von TSC2 einen schwereren Krankheitsverlauf herbeiführen. Die Proteinprodukte Hamartin (TSC1) und Tuberin (TSC2) wirken neben anderen Funktionen normalerweise in einem Proteinkomplex zusammen, der die Krebsentstehung unterdrückt, und sind in den Zellen an verschiedenen Signalübertragungsmechanismen beteiligt. Durch welche Mechanismen die Fehlfunktion von Hamartin bzw. Tuberin zur Bildung der Tubera und zur Epilepsie führt, ist bisher nicht bekannt.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden deshalb die Funktion von Hamartin und Tuberin sowie die Auswirkungen ihres mutationsbedingten Fehlens im Gehirn genauer untersucht. Dem Forscherteam stehen bereits gentechnisch veränderte Mäuse zur Verfügung, bei denen sich TSC1 bzw. TSC2 in Gehirnzellen gezielt ausschalten lässt. Am Gehirngewebe dieser Tiere sollen mit zell- und molekularbiologischen, histologischen und elektrophysiologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
- Welche histologischen und elektrophysiologischen Besonderheiten weisen die pathologisch veränderten Nervenzellen in den Tubera auf, die nach Ausschaltung von TSC2 entstehen? Welche Unterschiede bestehen zu den normalen Zellen des umgebenden Gewebes?
- Welche Unterschiede bestehen zwischen der Ausschaltung von TSC1 und TSC2 im Hinblick auf die Gehirnströme (Elektroenzephalogramm)?
- Wie wirkt sich die Ausschaltung von TSC1 bzw. TSC2 auf die Signalübertragungswege aus, an denen die Proteinprodukte der beiden Gene mitwirken?
- Lassen sich die epileptischen Anfälle, die nach Ausschalten von TSC1 bzw. TSC2 einsetzen, durch Wirkstoffe verhindern, die bekanntermaßen auf die fraglichen Signalübertragungsmechanismen einwirken? Welche Unterschiede bestehen hier zwischen der Ausschaltung von TSC1 und TSC2?
Insgesamt sollen mit den Arbeiten neue Aufschlüsse darüber gewonnen werden, wie Mutationen von TSC1 oder TSC2 und andere Störungen von Signalübertragungsmechanismen zur Entstehung epileptischer Anfälle führen, um so auch neue Perspektiven für die Therapie zu eröffnen.