Functional and therapeutical investigation of the oxytocin system in the Magel2-deficient mouse model of autism and Prader-Willi Syndrome
Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist eine genetisch bedingte Nervenentwicklungsstörung, die u. a. zu Ess-, Lern- und Verhaltensstörungen führt. Die Symptome ähneln denen von Krankheiten des autistischen Formenkreises (»ASD«).
Bei Patienten mit PWS und ASD wurden Veränderungen in einem Gen namens MAGEL2 gefunden. Mäuse, deren MAGEL2-Gen gentechnisch inaktiviert wurde, zeigen Symptome, die mit denen des PWS vergleichbar sind. Gleichzeitig ist bekannt, dass ein Mangel an dem Botenstoff Oxytocin (OT) an der Entstehung des PWS beteiligt ist. OT wird von bestimmten Untergruppen der Gehirnzellen (Neuronen) abgegeben. Künstliche Zufuhr von OT kann die Symptome des PWS lindern; bei erwachsenen Patienten, deren Gehirnstrukturen vollständig entwickelt und gefestigt sind, ist dies aber nur von begrenztem Erfolg. Wie sich die Gabe von OT bei Kindern auswirkt, ist weitgehend unbekannt.
Das Forscherteam geht davon aus, dass Defekte des MAGEL2-Gens sich auf die Entwicklung der OT-produzierenden Neuronen auswirken und dass der OT-Mangel seinerseits die Neuronenentwicklung beeinträchtigt. Die beteiligten Mechanismen werden im Rahmen des Projekts im Einzelnen analysiert. Als Untersuchungsobjekte dienen dabei sowohl die von der Arbeitsgruppe in Marseille hergestellten gentechnisch veränderten Mäuse mit ausgeschaltetem MAGEL2 als auch Gewebekulturen mit Neuronen aus diesen gentechnisch veränderten und normalen Mäusen. Mit molekularbiologischen, elektrophysiologischen, zellbiologischen, pharmakogenetischen und biochemischen Methoden sollen folgende Fragen beantwortet werden:
- Auf welche intrazellulären Signalübertragungswege wirkt OT während der Neuronenentwicklung ein? Welche Unterschiede bestehen in dieser Hinsicht zwischen normalen Zellen und solchen mit ausgeschaltetem MAGEL2?
- Wie wirken sich eine mit gentechnischen Methoden verstärkte OT-Produktion und die äußere Zufuhr von OT unmittelbar nach der Geburt auf die Gehirnentwicklung von Mäusen mit ausgeschaltetem MAGEL2 aus?
- Welche Anomalien sind an Neuronen ausgewachsener Tiere mit OT-Mangel zu beobachten? Lässt sich durch verstärkte OT-Produktion im Gehirn eine Normalisierung des Verhaltens erreichen?
Insgesamt sollen die Arbeiten dazu beitragen, mit einer auf die Krankheitsmechanismen zielenden Therapie die bei PWS und ASD gestörten Neuronenfunktionen wieder herzustellen.