Das in Zellorganellen, sogenannten Lysosomen, gebildete Enzym Glucocerebrosidase (GBA1) spaltet von Glucocerebrosiden den Zucker-Anteil ab. Cerebroside gehören zu den Glycosphingolipiden, die vor allem im Nervengewebe und da besonders im Myelin vorkommen. Bei den meisten Nervenzellen sind die Axone von einer Myelinscheide, einer Biomembran mit einem sehr hohen Lipidgehalt, umgeben; diese sorgt dafür, dass die Nervenzellen elektrisch isoliert sind. Der menschliche Körper benötigt die Glucocerebrosidase, um zu stark gealterte Zellmembranbestandteile abzubauen.
Ist das entsprechende GBA-Gen im Körper mutiert, so kommt dieser Abbau ins Stocken, die Membranbestandteile lagern sich in den Lysosomen ab und die betroffenen Personen erkranken an der häufigsten lysosomalen Speicherkrankheit, dem Morbus Gaucher (MG). Patienten mit dieser relativ seltenen, autosomal rezessiv vererbten Erkrankung haben eine vergrößerte Leber und Milz, zu wenig Thrombozyten und Hämoglobin und leiden unter Knochenkrankheiten. Neuere Untersuchungen haben nun gezeigt, dass Mutationen im GBA-Gen auch das größte genetische Risiko darstellen, an der Bewegungsstörung Parkinson zu erkranken. Beide Krankheiten haben relativ wenig gemein. Ursächlich für den relativ häufigen Morbus Parkinson (MP) ist eine Degeneration von Nervenzellen in einem bestimmten Hirnareal, der Substantia nigra; die Folge sind neurologische Störungen. Der Glucocerebrosidase-Mangel ist bei Parkinson-Patienten für die zu beobachtende Anhäufung von α-Synuclein in den Lysosomen verantwortlich. α-Synuclein ist ein kleines, lösliches Protein im Gehirn, das unter anderem die Ausschüttung von Dopamin reguliert.
Dr. Deleidi möchte entschlüsseln, wieso die dopaminergen Neuronen von Parkinson-Patienten aufgrund der fehlerhaft codierten Glucocerebrosidase degenerieren. Sie geht dabei davon aus, dass die GBA-Mutationen Funktionsstörungen in den Mitochondrien hervorrufen und die Bildung von Sauerstoffradikalen begünstigen; dabei sollen Kalziumsignale sowie die Stressreaktion des Endoplasmatischen Retikulums, eines weit verzweigten Kanalsystems in der Zelle, eine Rolle spielen. Um sich ein besseres Bild von den pathogenen Prozessen verschaffen zu können, will sie zunächst spezielle Stammzellen (iPS-Zellen) sowohl von PD-Patienten mit GBA-Mutationen als auch von GD-Patienten mit oder ohne Parkinson dazu bringen, sich zu dopaminergen Neuronen zu entwickeln. Diese induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) entstehen durch künstliche Umprogrammierung von nicht-pluripotenten somatischen Zellen, in diesem Fall von Hautzellen. An diesen Zellkulturen soll überprüft werden, in wieweit es eine Verbindung zwischen den GBA-Mutationen, den Veränderungen im Stoffwechsel der Sphingolipide, der Bausteine für die Myelinscheide, und der neuronalen Degeneration gibt. Die Transkripte von dopaminergen Neuronen von Patienten (GBA-PD) sollen mit denen von Kontrollen verglichen werden, um so beurteilen zu können, welche dieser Transkripte für diese krankheitsspezifische Konstellation charakteristisch sind.