Investigating the role of GBA2 in locomotor dysfunction
Die hereditäre spastische Paraplegie (HSP) und die autosomal-rezessive zerebelläre Ataxie (ARCA) sind genetisch bedingte Bewegungsstörungen, die durch Fehlfunktionen der Nervenzellen, die für die Muskelkoordination sorgen, verursacht werden.
Insbesondere bei der HSP kann dies dazu führen, dass die Patienten zeitlebens auf den Rollstuhl angewiesen sind. Beide Krankheiten können durch Strukturabweichungen in verschiedenen Genen ausgelöst werden. Kürzlich wurden sie mit verschiedenen Mutationen eines Gens namens GBA2 in Verbindung gebracht; das Proteinprodukt dieses Gens, GBA2, liegt in der Zellmembran von Nervenzellen und spaltet eine Verbindung namens GlcCer, deren Spaltprodukte dann im Zellinneren als Botensubstanzen wirken. Dr. Wachten verfügt über Stämme von Zebrafischen und Mäusen, bei denen das GBA2-Gen mit gentechnischen Methoden inaktiviert wurde. Diese Tiere zeigen Bewegungsstörungen und stellen ideale Tiermodelle für die Entstehung von HSP und ARCA dar. An den Zebrafischen wurden bereits Anomalien der Nervenzellfortsätze nachgewiesen, die der Signalweiterleitung im Nervensystem dienen.
Im Rahmen des Forschungsprojekts werden der Zusammenhang zwischen Mutationen von GBA2 und HSP bzw. ARCA sowie der Wirkmechanismus des normalen und mutierten GBA2 mithilfe der vorhandenen Tiermodelle genauer untersucht. An diesen Tieren und geeigneten Zellkulturen möchte Dr. Wachten mit gentechnischen, immunologischen, mikroskopischen und verhaltensphysiologischen Methoden folgende Fragen beantworten:
- Wie wirken sich verschiedene Mutationen von GBA2 in Gewebekulturzellen von Mäusen und Menschen aus? Ändert sich durch die Mutationen die Lokalisierung von GBA2 in den Zellen? Ist der Funktionsdefekt demnach auf eine falsche Lokalisierung in den Zellen oder auf den Verlust der eigentlichen Proteinaktivität zurückzuführen?
- Welche Verhaltensanomalien zeigen Mäuse, deren GBA2-Gen gezielt in Nervenzellen ein- oder ausgeschaltet wird, in verschiedenen Verhaltenstests? Welche Auswirkungen hat die Ausschaltung des Gens auf die Muskelkraft?
- Welchen Einfluss hat die Ausschaltung von GBA2 auf den GlcCer-Stoffwechsel? Reichert sich GlcCer in den Zellen anormal stark an? Welchen Einfluss hat dies auf Strukturen innerhalb der Zellen, die bekanntermaßen von Bedeutung für das Wachstum der Nervenzellfortsätze sind?
Insgesamt möchte Dr. Wachten so zur Aufklärung der physiologischen Funktion von GBA2 beitragen und damit auch neue Aufschlüsse über die Entstehungsmechanismen von HSP und ARCA gewinnen.