Molecular mechanisms of Id transcriptional regulator function in neural stem cell fate decisions affecting Multiple Sclerosis disease progression
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems. Das Immunsystem greift fälschlich die isolierenden Myelinschichten der Nerven an. Die Folgen sind neurologische Ausfälle, die letztlich zum Tode führen.
Die myelinhaltigen Zellen, Oligodendrozyten genannt, regenerieren sich zwar im Laufe der Erkrankung zum Teil, ihre Menge reicht aber letztlich nicht aus. Eine weitere Gruppe regenerationsfähiger Zellen, die neuralen Stamm/Vorläuferzellen (NSPCs), wandern aus dem Gehirnareal der subventrikulären Zone (SVZ) ebenfalls in die geschädigten Gewebebereiche ein, können sich dort aber nicht zu myelinhaltigen Zellen weiterentwickeln. Dies wird auf ein ungeeignetes molekulares Umfeld in den geschädigten Gehirnbereichen zurückgeführt. Von besonderer Bedeutung für die Differenzierung von NSPCs sind die Id-Proteine (Id1 bis Id4), die als Transkriptionsfaktoren die Proteinsynthese regulieren. Dr. Schachtrup hat bereits die Produktion von Id3 in NSPCs untersucht, die sich in der SVZ befinden oder zur Regeneration nach anderen Gehirnschädigungen beitragen.
In dem Forschungsprojekt geht Dr. Schachtrup der Frage nach, wie die Proteine Id2 und Id3 dazu beitragen, dass die NSPCs sich im Umfeld von MS-Läsionen nicht zu myelinhaltigen Zellen differenzieren und deshalb die Regeneration der Myelinschichten nicht unterstützen. Als Versuchsobjekte dienen dabei sogenannte EAE-Mäuse, bei denen künstlich eine MS-ähnliche Erkrankung ausgelöst wurde. An diesen Tieren bzw. ihren Zellen wird versucht, mit gentechnischen, molekularbiologischen, histologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen zu beantworten:
Wie stark werden Id2 und Id3 in NSPCs, die sich in der SVZ befinden, ausgeprägt? Gibt es Unterschiede in Untergruppen der NSPCs und im Vergleich der EAE-Mäuse mit gesunden Tieren?
Welchen Einfluss haben Id2 und Id3 auf die Genaktivitätsmuster in den NSPCs? Welche Gene sind von einer Veränderung ihrer Aktivität betroffen, wenn man Id2 und/oder Id3 mit gentechnischen Methoden ausschaltet? Erleichtert diese Aktivitätsänderung die Differenzierung der NSPCs zu myelinhaltigen Zellen?
Lässt sich der Verlauf der EAE verlangsamen, wenn man den Tieren gentechnisch veränderte NPSCs injiziert, bei denen Id2 und/oder Id3 inaktiviert wurden?
Insgesamt möchte Dr. Schachtrup die molekularen Mechanismen der Differenzierung von NPSCs aufklären und damit Ansatzpunkte für neue Verfahren schaffen, mit denen sich die MS durch eine verstärkte Zellregeneration behandeln lässt.