Ursächlich für die rheumatoide Arthritis (RA) ist ein Autoimmunprozess, der auf einer komplexen Pathogenese beruht. Dank einer verbesserten Diagnostik ist es allerdings inzwischen möglich, rechtzeitig eine gezielte Therapie einzuleiten. Dafür stehen äußerst spezifische Tests zur Verfügung, mit denen man bereits über ein Jahrzehnt vor Auftreten der ersten Symptome Antikörper nachweisen kann, die für eine aggressive Form dieser Arthritis charakteristisch sind. Diese sogenannten „Autoantikörper gegen citrullierte Peptidantigene“ (ACPAs) attackieren Proteinbereiche, in denen die Aminosäure Citrullin vorkommt. Citrullin geht aus der Aminosäure Arginin hervor, die dafür nach der Proteinsynthese enzymatisch umgewandelt wird. Für diese Enzymreaktion sind Peptidylarginindeiminasen (PADs) verantwortlich; inzwischen kennt man Varianten dieser Enzymgruppe, etwa von PAD4, die das Risiko einer RA zu vergrößern scheinen. Durch diese „Citrullinierung“ verändern sich allerdings nicht nur die Ladung und dreidimensionale Struktur des Proteins, sondern auch dessen antigene Eigenschaften. Normalerweise werden körpereigene Proteine toleriert. Es stellt sich daher die Frage, wieso diese Toleranz bei der RA aufgehoben wird und das Immunsystem die Proteine bekämpft – mit der Konsequenz, dass letztlich eine zerstörerische Entzündungsreaktion hervorgerufen wird. Hier kommen weitere genetische Komponenten und Umweltfaktoren wie etwa das Rauchen ins Spiel, die ebenfalls das Risiko, an einer RA zu erkranken, erhöhen.
Im vorliegenden Projekt möchte Dr. Robby Engelmann genauer untersuchen, wie Umwelteinflüsse, genetische und immunologische Faktoren bei der Pathogenese der RA zusammenwirken. Mit Hilfe von arthritischen Mäusen will er klären, wieso und an welcher Stelle die komplexen Kontrollmechanismen des Immunsystems versagen, die eigentlich die Bildung von Autoantikörpern wie den ACPAs verhindern müssten.
Diese Untersuchungen werden am etablierten Mausmodell für eine Kollagen-induzierte Arthritis (CIA) durchgeführt, das nachweislich ACPAs bildet. Zunächst wird an verschiedenen Mausstämmen mit einer mehr oder weniger großen Anfälligkeit für die rheumatoide Arthritis überprüft, in wieweit ihre Krankheitsanfälligkeit mit einem bestimmten Expressionsmuster der für die Citrullinierungsreaktion verantwortlichen PADs in den Epithelzellen des Thymus einhergeht – den Zellen, die darüber entscheiden, welche Immunzellen und damit welche Antikörper der Körper weiter produzieren soll und welche nicht. Darüber hinaus wird untersucht, welche Bedeutung die Citrullinierung für den Verlauf und Schweregrad der in den Mäusen künstlich hervorgerufenen Arthritis hat. Abschließend will Dr. Engelmann eruieren, welche Klassen von Antikörpern beim Krankheitsgeschehen gebildet werden, und damit auch, welche Gruppen der sogenannten T-Helfer-Zellen speziell an der Ausprägung der Autoimmunität beteiligt sind.