Pathophysiology of PRDM12 transcription factor-associated congenital insensitivity to pain
Die Schmerzempfindung ist ein Mechanismus, der vor Verletzungsgefahren und tatsächlichen Verletzungen warnt. Andererseits sind chronische Schmerzen, die durch eine fehlerhafte Schmerzempfindung entstehen, eine schwerwiegende Gesundheitsstörung.
Neue Aufschlüsse über die physiologischen Mechanismen der Schmerzempfindung und ihrer Störungen konnte man in den letzten Jahren durch seltene, genetisch bedingte Krankheiten gewinnen, bei denen die Schmerzempfindung völlig fehlt. In zwei betroffenen Familien konnten die Antragsteller Mutationen in einem Gen namens PRDM12 identifizieren, die dazu führen, dass das zugehörige Proteinprodukt PRDM12 in funktionsunfähiger Form produziert wird. Das normale PRDM12 ist ein Transkriptionsfaktor, d. h. es reguliert die Aktivität anderer Gene. Die bisherigen Befunde lassen darauf schließen, dass sein Fehlen zu Entwicklungsstörungen der Nozizeptoren führt, die für die Schmerzempfindung verantwortlich sind. Welche Funktion PRDM12 im Einzelnen hat und wie seine Funktionsunfähigkeit die Nervenzellentwicklung beeinträchtigt, ist bisher jedoch nicht geklärt.
Im Rahmen Forschungsprojekts werden deshalb die durch das Fehlen der PRDM12-Funktion verursachten Entwicklungsstörungen genauer analysiert. Als Untersuchungsmaterial dienen dabei Zellkulturen aus Menschen und Mäusen sowie geeignete Stämme gentechnisch veränderter Mäuse. Mit gentechnischen, molekularbiologischen, biochemischen und immunologischen Methoden möchte das Forscherteam folgende Fragen beantworten:
- Welche Auswirkungen haben die Mutationen von PRDM12 auf die biochemischen Eigenschaften des Proteins und seine Interaktionen mit anderen Molekülen? Ändert sich durch die Mutation seine Lokalisierung im Zellinneren?
- Wie ändert sich die Aktivität des Gens PRDM12 während der Entwicklung der Nervenzellen aus ihren Vorläufern? Ändert sich dieser Aktivitätsverlauf durch die Mutationen?
- Wie verändert sich die Entwicklung der Nervenzellen in Mäusen, deren PRDM12-Gen man mit gentechnischen Methoden gezielt ausschaltet? Sind von der Veränderung bestimmte Untertypen der Nervenzellen betroffen?
- Wie reagieren Mäuse, deren PRDM12-Gen ausgeschaltet wurde, auf Schmerzreize?
- Welche Gene werden während der normalen Nervenzellentwicklung von PRDM12 reguliert?
- Mit welchen anderen Proteinen wirkt PRDM12 im Rahmen seiner Genregulationsfunktion zusammen?
Prof. Senderek und Dr. Stendel möchten so neue Erkenntnisse über die physiologischen Mechanismen der Schmerzempfindung und ihrer Störungen gewinnen.