Role of Eph signaling in epithelial morphogenesis
Die Zystenniere ist eine schwere, meist genetisch bedingte Erkrankung. In den Nieren bilden sich zahlreiche flüssigkeitsgefüllte Kammern (Zysten), was zu einer Einschränkung der Nierenfunktion und später häufig zum Nierenversagen führt.
Derzeit ist nur eine symptomatische Therapie möglich. Man kennt zwar mehrere Gene, deren Mutation die Krankheit verursachen kann, über den Mechanismus ist aber nur wenig bekannt. Laut vorliegenden Befunden spielt dafür die Polarität der Zellen in den flächigen Gewebeschichten des Nierenepithels, d. h. ihre Ausrichtung mit Vorder- und Hinterende (apikal-basale Polarität) und in Richtung der flächigen Epithelschicht (planare Polarität), eine wichtige Rolle. Wie Dr. Nakayama bereits nachweisen konnte, wirken Rezeptoren aus der Gruppe Eph, die in der Zellmembran lokalisiert sind und Signale von Molekülen aus der Gruppe der Ephrine ins Zellinnere weiterleiten, entscheidend an der Ausbildung der Polarität in der Nierenentwicklung und ihre spätere Aufrechterhaltung mit. Mäuse, bei denen zwei Gene namens EphA2 und EphA4 gentechnisch ausgeschaltet sind, bekommen Zystennieren und sterben frühzeitig. Dagegen sind Tiere, bei denen noch eines der beiden Gene intakt ist, lebensfähig.
Im Rahmen des Forschungsprojekts möchte Dr. Nakayama die bereits vorhandenen Mausstämme weiter charakterisieren und den Wirkmechanismus von EphA2 und EphA4 weiter aufklären. An Tieren und Gewebskulturen ihrer Nierenzellen werden mit zell- und immunbiologischen, gentechnischen, biochemischen und genetischen Methoden folgende Fragen bearbeitet:
- In welchen Stadien der Embryonalentwicklung bilden sich die Zysten? Welche Anomalien sind an der Polarität der Nierenzellen während dieses Prozesses zu beobachten?
- Mit welchen Proteinen interagieren die Rezeptoren EphA2 und EphA4 in den Zellen im Rahmen ihrer Signalweiterleitung?
- Welche anderen Signalübertragungsmechanismen werden in den Zellen durch die Eph-abhängigen Signalwege beeinflusst?
- Welche Folgen hat es, wenn man die Gene für Proteine, mit denen die Eph-Rezeptoren interagieren, gezielt in verschiedenen Geweben inaktiviert?
Insgesamt möchte Dr. Nakayama neue Kenntnisse über die Bedeutung des Eph/Ephrin-Systems für die Nierenentwicklung und die Entstehung der Zystenniere gewinnen, um so möglicherweise auch die Voraussetzungen für die Entwicklung neuer medikamentöser Therapieverfahren zu schaffen.