Als Spleißen wird ein wichtiger Prozess bei der Proteinbiosynthese bezeichnet. Nachdem eine Gensequenz im Zellkern zu einer RNA-Sequenz (sogenannte präRNA) transkribiert wird, werden die nicht codierenden Abschnitte des Genoms aus dem Transkript herausgeschnitten. Übrig bleiben RNA-Blöcke, die miteinander fusonieren und aus denen dann das Translationssystem direkt die Reihenfolge der Aminosäuren vom heranwachsenden Protein ablesen kann. Das Spleißen erfolgt in der Regel im Zellkern in sogenannten Spleißosomen. Diese RNA-Protein-Komplexe sind für die korrekte Translation essentiell, sorgen aber zudem dafür, dass etwa bei der Ausdifferenzierung der Zellen oder der Embryogenese auch andere Proteinvarianten aus dem Transkript entstehen können. Verändern sich allerdings aufgrund von genetischen Mutationen zentrale Faktoren dieses Spleißosoms, so kann dieser Prozess aus dem Ruder laufen und diverse Krankheitsbilder hervorrufen. Ein solcher zentraler Faktor ist die Untereinheit 1 des Spleißfaktors 3B (SF3B1). Mutationen in dieser bei Tumoren bisher am häufigsten mutierten Komponente des Spleißosoms erhöhen das Risiko für verschiedene Krebserkrankungen im blutbildenden System, in der Brust und der Bauchspeicheldrüse deutlich. Was dabei auf molekularer Ebene geschieht, versteht man bisher allerdings nur unzureichend.
Die Arbeitsgruppe von Prof. Krek ist auf eine Abhängigkeit zwischen dem Spleißprozess – und da speziell dem Spleißfaktor SF3B1 – und dem Transkriptionsfaktor HIF (hypoxia-inducible factor) gestoßen. Bei einer für pathologische Entwicklungen typischen unzureichenden Sauerstoffversorgung der Zellen sorgt HIF dafür, dass deren Sauerstoffbedarf gedeckt wird. Zellen mit einer HIF-abhängigen SF3B1-Produktion schalten Prof. Krek zufolge auf einen Fruktose-Stoffwechsel um – und damit auf eine Form des Stoffwechsels, die für Zellen wie Krebszellen, die rasch wachsen und neue Gefäße bilden müssen, essentiell ist. Bei Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) etwa ist denn auch die HIF1α-Konzentration erhöht. Ob dieser neuentdeckte Regulationsmechanismus die Pathogenese direkt beeinflusst, wird nun an dieser Krebsform untersucht, die aufgrund ihrer Aggressivität und unzureichenden therapeutischen Beeinflussbarkeit eine sehr ungünstige Prognose hat.
Prof. Krek geht davon aus, dass Mutationen im SF3B1-Gen den Spleißprozess und damit auch die Genexpression und die Signalgebung innerhalb der Zelle verändern; das könnte bei einem zusätzlichen Ausfall entsprechender Kontrollmechanismen erklären, wie Zellen es schaffen, ihren Stoffwechsel auf den einer Krebszelle umzustellen. Um diese These zu verifizieren, analysiert er die Funktion normaler und tumortypischer SF3B1-Proteine direkt an organartigen Mikrostrukturen, sogenannten Organoiden, oder nach deren Transplantation in immunschwache Mäuse (sogenannte Nacktmäuse), in denen man das von diesen Transplantaten, die aufgrund der eingeschränkten Immunität nicht abgestoßen werden, induzierte Tumorwachstum verfolgen kann. Dabei wird überprüft, welchen Einfluss diese Mutationen auf typische Tumorcharakteristika wie Wachstum, Stoffwechsel, Ausmaß der Apoptose, Signalgebung sowie die Expression bestimmter Zellmarker haben. Außerdem wird die Bedeutung der mangelhaften Sauerstoffversorgung für die Pathogenese sowie die Mechanismen herausgearbeitet, die das Karzinom entwickelt, um trotz seines nähr- und sauerstoffarmen Milieus ein explosionsartiges Wachstum zeigen zu können. Wenn die für die Pathogenese entscheidenden molekularen Schritte identifiziert werden können, kann man darauf hoffen, mit diesen Kenntnissen neue Ansatzpunkte für Verfahren zur Behandlung des pankreatischen duktalen Adenokarzinoms zu identifizieren.