Die menschlichen Nieren bestehen aus je etwa 1 bis 1,5 Millionen einzelnen Nephronen, physiologischen Untereinheiten, die jeweils aus einem Glomerulus (Nierenkörperchen) und einem sich anschließenden Tubulus-System bestehen. Die Glomeruli stellen dabei die eigentliche Blut-Urin-Schranke dar, jene physiologische Barriere also, die sicherstellt, dass kein Bluteiweiß über den Urin verloren geht. Findet man Eiweiß im Urin (Proteinurie), so deutet dies auf eine massive Schädigung der glomerulären Filtrationsbarriere hin. Terminale Niereninsuffizienzen gehen zu etwa 80 Prozent auf glomeruläre Erkrankungen zurück.
Die für die Blut-Urin-Schranke hauptsächlich verantwortlichen Zellen sind die Podozyten, morphologisch komplexe Zellen, die den glomerulären Blutkapillaren aufsitzen. Podozyten bilden zwischen ihren stark verzweigten Zellfortsätzen (den sekundären Fußfortsätzen) die sogenannte Schlitzmembran aus. Dabei handelt es sich um einen einzigartigen, nur in diesen Zellen vorkommenden Zell-Zell-Kontakt.
Bei vielen glomerulären Erkrankungen beobachtet man einen Podozytenverlust oder massive Veränderungen der Schlitzmembran bzw. der Fußfortsatzarchitektur (footprocess effacement). Diese pathologischen Merkmale korrelieren dabei mit dem Auftreten einer massiven Proteinurie. Man konnte zeigen, dass vor allem Gene, die für den Aufbau der Schlitzmembran oder die Dynamik des intrazellulären Zytoskeletts verantwortlich sind, eine wichtige Rolle bei solchen pathophysiologischen Prozessen spielen.
Bei vielen Nierenerkrankungen beobachtet man zudem große intrazelluläre vesikuläre Strukturen, die als Vakuolen bezeichnet werden. Letztere dienen als weiteres Kriterium zur Beurteilung von podozytären Schädigungen. Die Vakuolisierung von Podozyten ist vermutlich Folge einer Störung des endo-lysosomalen Membran- und Vesikeltransports. Völlig unbekannt ist bisher, ob die Vakuolisierung in Podozyten Folge oder Ursache einer Erkrankung ist, wie man es bei einigen neurologischen Erkrankungen (z. B. Charcot Marie Tooth) annimmt. Prof. Pavenstädt und Dr. Weide gehen dieser Frage am Beispiel einiger wichtiger Regulatoren des endo-lysosomalen Membran- und Vesikeltransports (Vac14Komplex) nach und konnten zeigen, dass eine Fehlregulation des Vac14-Komplexes auch in Podozyten zu einer starken Vakuolisierung der Zellen führt. Diese Vakuolen sind sehr groß, enthalten intraluminale Vesikel und weisen v. a. späte endo-lysosomale Markerproteine (z. B. Rab7, CD63) auf.
Erste quantitative Westernblot-Analysen konnten zeigen, dass diese Vakuolisierungen mit veränderten Protein-Phosphorylierungsmustern einhergehen. Daraus schließt das Forscherteam, dass auch Kinasen wie z. B. die mTOR-Kinase durch Regulatoren des endolysosomalen Gleichgewichtes kontrolliert werden. Derzeit konzentriert es sich darauf, das Protein-Interaktionsnetzwerk des Vac14-Komplexes näher aufzuschlüsseln sowie gefundene Interaktionen zu verifizieren und zellbiologisch zu charakterisieren. Darüber hinaus wird versucht, den Einfluss des Vac14-Komplexes auf Endosomen-assoziierte Kinasen weiter aufzuschlüsseln.