Die mRNA, deren Kettenmoleküle die genetische Information von der DNA zum Proteinsyntheseapparat übertragen, wird in der Regel "gespleißt": Wenn die Moleküle an der DNA entstehen, enthalten sie "Introns", Abschnitte, die später herausgeschnitten werden; dabei werden die ver¬bleibenden Exons verbunden. Diese fertigen mRNA-Moleküle steuern dann die Proteinsynthese. In vielen Fällen ist "alternatives Spleißen" möglich: Die Introns können je nach der Regulation des zelleigenen Spleißapparats in unterschiedlichen Kombinationen entfernt werden, und die dann entstehenden, unterschiedlich strukturierten Proteine können auch unterschiedliche – teilweise sogar entgegen-gesetzte – biologische Funktionen haben. Ein Protein, das auf diese Weise in verschiedenen Versionen gebildet werden kann, heißt Traf3. Seine Normalform blockiert den NFκB-Signalweg, der die Zellvermehrung anregt. Eine Aufhebung dieser Blockade führt deshalb zu übermäßiger Zellvermehrung, d.h. zu Krebs. Wie die Produktion von Traf3 reguliert wird, ist bisher nicht geklärt. Man weiß, dass neben der Normalform durch alternatives Spleißen andere Formen gebildet werden können. Eine davon mit der Bezeichnung Traf3DE8 blockiert, wie Dr. Florian Heyd und Dr. Rotem Karni zeigen konnten, den NFκB-Signalweg nicht mehr, so dass unkontrolliertes Zellwachstum einsetzt.
In dem Forschungsprojekt werden die Bedeutung des alternativen Spleißens von Traf3, die Verbindungen zum NFκB-Signalweg und seine Funktion bei der Krebsentstehung im Allgemeinen genauer untersucht. Als Modellsystem dienen T-Zellen, eine Gruppe von Zellen des Immunsystems. Darüber hinaus stehen den Forschern Gewebeproben von Patienten mit einer Vielzahl verschiedener Krebstypen zur Verfügung. Im Einzelnen möchte das Forscherteam mit molekularbiologischen, gen-technischen, zellbiologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantworten:

• Welche zelleigenen Proteine regulieren den Spleißprozess von Traf3? Welche Abschnitte der Introns und Exons werden von dem Regulationsmechanismus erkannt?
• Wie regulieren die verschiedenen durch alternatives Spleißen entstandenen Formen des Traf3-Proteins den NFκB-Signalweg und auch den Ras-MAPK-Signalweg, der bekanntermaßen ebenfalls für die Krebsentstehung von Bedeutung ist?
• Gibt es in Gewebe von Krebspatienten einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten unterschiedlicher Mengen der verschiedenen Traf3-Formen und der jeweiligen Krebserkrankung? Lassen sich diese Formen demnach als biologische Marker zur Vorhersage einer Krebserkrankung oder ihres Verlaufs verwenden?

Insgesamt möchten Dr. Heyd und Dr. Karni neue Erkenntnisse über einen molekularbiologischen Weg der Krebsentstehung gewinnen und klären, ob sich Bestandteile dieses Mechanismus als prognostische Marker für Tumorerkrankungen eignen.
Nähere Informationen finden Sie hier:http://www.imt.uni-marburg.de/heyd/research.html