Da dieser Schritt beim Menschen die Geschwindigkeit bestimmt, mit der Cholesterin gebildet wird, ist dieses Enzym ein Ansatzpunkt für die Therapie, falls der Cholesterinspiegel gesenkt werden soll. Zu den Arzneimitteln, die HMGCR hemmen können, gehören die Statine, die allerdings noch weitere Fähigkeiten besitzen: Sie können beispielsweise die Reaktion des Immunsystems verändern. Seit einiger Zeit besteht die berechtigte Hoffnung, dass Statine mit dieser immunmodulierenden Wirkung sogar den Verlauf bestimmter Autoimmunerkrankungen wie etwa der Multiplen Sklerose (MS) günstig beeinflussen können. Wie sich gezeigt hat, könnte dies nicht nur über Eingriffe in das Immunsystem geschehen, sondern auch über eine direkte Beeinflussung von Nervenzellen und deren Stützgewebe. So können Statine nicht nur dafür sorgen, dass die Myelin¬scheide um die Nervenfortsätze herum, die in chronisch-entzündlichen Entmarkungserkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) geschädigt ist, repariert wird, sondern auch, dass weniger Nervenzellen absterben.
Im vorliegenden Projekt analysieren Prof. Ari Waisman und Dr. Simone Wörtge, worauf die vorteilhafte Wirkung der Statine bei Autoimmunerkrankungen des Zentralnervensystems wie der MS beruht. Die dazu erforderlichen Untersuchungen werden an Labortieren durchgeführt, bei denen künstlich eine experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) ausgelöst wurde. Die EAE ist eine Erkrankung des ZNS, die sowohl hinsichtlich einiger wichtiger Symptome als auch ihrer pathologischen Prozesse der MS des Menschen ähnelt. Wie die MS beruht auch die EAE auf einer Entzündung, die letztlich die Myelinscheide der Axone zerstört und dafür sorgt, dass Nervenzellen und Nervenfasern absterben.
Die Experimente werden an Mäusen gemacht, bei denen die genetische Information für die HMG-CoA-Reduktase inaktiv ist. Da der entsprechende Defekt letal wäre, wird eine bereits von den Forschern entwickelte Mausvariante verwendet, bei der man diese Funktion im Bedarfsfall an- und auch wieder abschalten kann. An diesen Tieren wird zunächst die Frage geklärt, ob man durch das Ausschalten der HMGCR-Aktivität wirklich denselben Effekt erzielt wie wenn man den Tieren Statine verabreicht. In einem zweiten Schritt soll dann untersucht werden, ob die Entwicklung des Immunsystems beeinträchtigt ist, wenn die HMGCR-Aktivität in bestimmten Zelltypen – etwa den für die erworbene Immunantwort relevanten B- und T-Zellen – blockiert wird. Da es inzwischen Hinweise darauf gibt, dass auch die Zellen des Zentralnervensystems selber in das Krankheitsgeschehen eingebunden sind, soll die HMGCR-Aktivität auch in Zelltypen wie der Mikroglia, den Astrozyten und den Neuronen abgeschaltet werden; so möchte man herausfinden, welche Zellen und Mechanismen im Einzelnen dazu beitragen können, bessere Behandlungsergebnisse bei Autoimmunerkrankungen des ZNS zu erzielen.