An den Kontaktflächen zwischen dem Körper und der Außenwelt – hauptsächlich an der Haut, in den Atemwegen und im Darmtrakt – müssen die Immunzellen einen Balanceakt bewerkstelligen: einerseits müssen sie Krankheitserreger erkennen und mittels Immunantwort eliminieren, andererseits harmlose Fremdkörper wie z. B. Pollen tolerieren, ohne eine Immunantwort auszulösen.
Bei allergischem Asthma ist dieses Gleichgewicht gestört, wobei die Antigen präsentierenden dendritischen Zellen (DC) und Makrophagen essenzielle Schlüsselpositionen besetzen. Sie sind durch das Protein CD11c gekennzeichnet und können zusammen die Immunantwort steuern, indem sie Effektor-T-Zellen und T-Helferzellen aktivieren oder herunterregulieren. Die DCs kommen in zwei Subtypen vor, die entweder entzündungsfördernd Th2-Effektorzellen aktivieren, oder aber entzündungshemmend die Anzahl von regulatorischen T-Zellen (Tregs) erhöhen, welche wiederum die Aktivität der Effektor-T-Zellen reduzieren. Obwohl die molekularen Mechanismen der Auslösung der Entzündungsantwort bekannt sind, ist bisher wenig erforscht, wie die Signalkaskade für die Immuntoleranz funktioniert.
Aus der Literatur und den Vorarbeiten von Dr. Ober-Blöbaum geht die Hypothese hervor, dass in DCs die Aktivierung eines zellulären Signalschalters namens ß Catenin den Wnt-Signalweg einschaltet und letztlich zu einer Toleranzsituation führt, indem die DC die immunsuppressiven Tregs aktivieren. Der ß Catenin/Wnt Signalweg ist auch in dem Kontext mit chronischer Entzündung, Krebs aber auch nicht-pathologischen, normalen Entwicklungsprozessen beschrieben worden.
Das eigentliche Ziel dieses Projektes ist die Entschlüsselung des exakten Mechanismus, mittels welchem ß Catenin in DCs einen immuntoleranten, entzündungshemmenden Zustand im Lungengewebe induziert. Dies führt zu vier Fragen, die in entsprechenden Arbeitspaketen beantwortet werden sollen:

• In welchem Ausmaß wirkt sich ein verändertes ß Catenin-Signal auf die Funktion der DCs und Makrophagen in der Lunge aus?
• Können in vitro die zellspezifischen Änderungen des ß Catenin-Signals in DCs und Makrophagen auch die Aktivierung oder Differenzierung von T-Zellen beeinflussen?
• In welchem Ausmaß wirken sich in vivo die ß Catenin-Signale in DCs und Makrophagen auf die Formierung von entzündungshemmenden Tregs und Gedächtnis-T-Zellen aus?
• Können DCs mit aktiviertem ß Catenin-Signal als therapeutischer Ansatz dienen zur Milderung des Verlaufs und Schwere des chronischen Asthmas?

Dr. Ober-Blöbaum stehen für das beantragte Forschungsprojekt transgene Mausmodelle zur Verfügung, in denen DCs und Makrophagen entweder eine ständig aktive Variante von ß Catenin oder einen Verlust an ß Catenin aufweisen.