Starkes Übergewicht ist ein erheblicher Risikofaktor, der zu Störungen des Zucker- und Fettstoffwechsels, Bluthochdruck und koronarer Herzkrankheit führt. Vor allem das sogenannte Viszeralfett, das die Bauchorgane umgibt, setzt Botenstoffe frei, die häufig, aber durchaus nicht bei jedem Fettleibigen zu einer Insulinresistenz führen. Wenn die Zellen in Muskulatur, Leber und Fettgewebe nicht mehr richtig auf Insulin ansprechen, steigt der Blutzuckerspiegel an und letztendlich resultiert ein Typ-2-Diabetes. Dieser bleibt oft lange unerkannt, führt aber mit der Zeit zu erheblichen Begleit- und Folgeerkrankungen, weil die Blutgefäße und Nerven geschädigt werden.
Ob sich ein Typ-2-Diabetes entwickelt oder nicht, hängt allerdings entscheidend davon ab, inwieweit die Zellen für Insulin ansprechbar bleiben und die überschüssigen Nährstoffe im Fettgewebe gespeichert werden können. Normalerweise sorgt das Insulin-Signal bei erhöhten Blutzuckerwerten dafür, dass bestimmte Glukose-Transportproteine (Glut-4) vermehrt aus dem Inneren der Zelle zur Zellmembran geschleust werden, wo sie den Übergang des Zuckers in die Zelle ermöglichen. Dieser Mechanismus ist bei Typ-2-Diabetikern gestört. In ihrem Muskel- und Fettgewebe entstehen generell weniger Glut-4-Transporter – sind sie fettleibig, sind es noch weniger. Eine Überproduktion an Glut-4 erhöht dagegen selbst bei fettleibigen oder diabeteskranken Mäusen die Empfindlichkeit für Insulin und verbessert die Glukoseaufnahme, so dass eine intakte Glut-4-Funktion eventuell einen Schutz vor Diabetes und seinen Folgekrankheiten bietet.
Auf seiner Suche nach Genen mit einer solchen Schutzfunktion hat Prof. Wolfrum das Protein Tusc5 (tumor suppressor candidate 5) entdeckt, das sich bereits bei ersten Untersuchungen als sehr vielversprechend erwiesen hat. So wird es bevorzugt in Fett- und Muskelzellen gebildet, die bei hohen Blutzuckerwerten Glukose aus dem Blut aufnehmen, und seine Biosynthese korrelierte deutlich mit der Insulinempfindlichkeit der Zellen. Für weitere Untersuchungen hat Prof. Wolfrum bereits eine Maus generiert, in der das Tusc5-Gen gewebespezifisch ausgeschaltet werden kann.
Ziel des Projekts ist es, die bislang noch unbekannte Funktion dieses Proteins aufzudecken. Dazu möchte Prof. Wolfrum anhand diverser Zellsysteme klären, ob und wie Tusc5 den Insulinsignalweg beeinflusst, wo es in den Zellen lokalisiert ist und in welcher Form es mit Glut-4 oder anderen Reaktionspartnern interagiert. Mutationen in einzelnen Domänen des Proteins sollen Klarheit über eine mögliche Beteiligung bestimmter Proteinfunktionen bringen. In einem zweiten Projektteil werden mithilfe des Mausmodells die Konsequenzen eines Funktionsausfalls von Tusc5 ausgelotet. Ein letzter wichtiger Punkt ist die Frage, ob Tusc5 möglicherweise über Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren vom Typ γ (PPARγ) reguliert wird, deren Aktivierung bereits erfolgreich zur Wiederherstellung der Insulinempfindlichkeit eingesetzt wird. In Anbetracht der erheblichen Nebenwirkungen der dafür erforderlichen Medikamente wäre eine direkte Aktivierung von Tusc5 wohl die bessere Therapie.