Hat der Körper einen erhöhten Energiebedarf, so wird dieser zunächst einmal durch den Abbau von Glukose abgedeckt. Da die Glykogenspeicher relativ schnell erschöpft sind, werden anschließend Fettdepots angegriffen, die auch bei schlanken Personen noch sehr lange Energie liefern. Dazu müssen von den Lipiden freie Fettsäuren abgespalten werden, die dann ins Blut abgegeben und aus denen schließlich in den Mitochondrien Energie gewonnen wird. Beim sogenannten VLCAD-Mangel, einer seltenen angeborenen Stoffwechselerkrankung, fehlt die für den Abbau der sehr langkettigen Fettsäuren essentielle VLCAD-Dehydrogenase. Unter katabolen Bedingungen wie einer längeren Nahrungskarenz, Fieber oder körperlicher Belastung entwickelt sich dann rasch eine Mangelsituation, von der insbesondere Organe und Gewebe mit einem hohen Energieverbrauch betroffen sind. Schwere Verlaufsformen mit einem völligen Ausfall des Enzyms führen frühzeitig zu lebensbedrohlichen Herzmuskelproblemen, Leberschäden und Stoffwechselkrisen, während Mutationen, bei denen das Enzym noch eine Restaktivität zeigt, erst beim Jugendlichen oder Erwachsenen mit Symptomen wie Schmerzen oder dem Abbau der Skelettmuskulatur manifest werden. Darüber hinaus wird das klinische Erscheinungsbild aber auch durch Umweltfaktoren und genetische Modifikationen mit bestimmt.
Anhand eines Mausmodells, bei dem das Gen für die VLCAD vollständig ausgeschaltet wird, konnte Dr. Tucci bereits die Mechanismen entschlüsseln, die die Leberschäden dieser VLCAD-/--Mäuse hervorrufen. In neueren Untersuchungen interessiert sie sich vor allem für die Verhältnisse in der Skelettmuskulatur der Mäuse. Bei körperlicher Aktivität häufen sich dort erhebliche Mengen an Fettsäuren an, die bereits für den Transfer ins Mitochondrium an ihr Transportmolekül gekoppelt vorliegen. Überraschenderweise kam es allerdings auch bei Mäusen, die keinerlei körperlichen Anstrengungen ausgesetzt waren, zu Veränderungen.
So hatte sich in deren sogenannter „weißer“ Muskulatur, die sich im Gegensatz zu der für Ausdauerbewegungen verantwortlichen „roten“ Muskulatur schnell kontrahieren kann, das Verhältnis der Fasertypen verschoben, weshalb die Zellen dort ihre Energie bevorzugt über den Prozess der Glykolyse gewinnen. Dem entsprach eine veränderte Genexpression der Troponine, einer Proteinfamilie, die in die Regulation der Muskelkontraktion ein-gebunden ist. Ob dies als Reaktion auf den gestörten Fettstoffwechsel oder als langfristige Kompensation des Energiedefizits zu verstehen ist, ist noch offen.
Im diesem Projekt möchte Dr. Tucci nun zum einen klären, welche molekularen Abläufe zu diesen komplexen Veränderungen in der Skelettmuskulatur führen. Zum anderen interessiert sie die Frage, inwieweit dabei auch Sexualhormone eine Rolle spielen, die bekanntlich den geschlechtsspezifischen Muskelaufbau mit bestimmen. Es werden hierfür biochemische, histologische und gentechnologische Untersuchungen verschiedener Gruppen von VLCAD-/--Mäusen jeweils unterschiedlichen Alters und Geschlechts durchgeführt. Umfassende Analysen der Genexpression, des mitochondrialen und zellulären Energiestoffwechsels sowie der Fasertypen sollen Aufschluss über die pathophysiologischen Veränderungen in der Skelettmuskulatur geben, um auf dieser Grundlage dann neue effektive Therapiekonzepte für VLCAD-Patienten entwickeln zu können.