Understanding leukemia development triggered by Csf3r and Runx1 mutations in patients with inherited pre-leukemic severe congenital neutropenia
Die schwere angeborene Neutropenie (»severe congenital neutropenia«) ist eine genetisch bedingte Knochenmarkserkrankung, bei der die Neutrophilen in zu geringer Zahl vorhanden sind. Für CN-Patienten besteht ein hohes Risiko, an Leukämie zu erkranken.
Bei einem Großteil der Patienten liegt eine Mutation im Gen CSF3R vor, dessen Proteinprodukt G-CSF normalerweise die Vermehrung weißer Blutzellen anregt. Entsprechend kann man die CN durch künstliche Zufuhr von G-CSF therapieren. Die Mutation von CSF3R allein verursacht aber keine Leukämie. Erst wenn in einem zweiten Gen namens RUNX1 ebenfalls eine Mutation auftritt, setzen die Veränderungen der Knochenmarkzellen ein, die zur Leukämie führen. Allein erzeugt aber auch das mutierte RUNX1 keine Leukämie. Ebenso tragen viele CN-Patienten eine Mutation in einem Gen namens ELANE. Wie Prof. Skokowa und Prof. Welte bereits klären konnten, ist bei vielen Leukämiepatienten, die bereits eine Mutation in CSF3R trugen, später eine Mutation von RUNX1 aufgetreten. Wie die beiden Gene so zusammenwirken, dass die Leukämie entsteht, ist bisher nicht geklärt. Ebenso ist nicht klar, ob die Therapie mit G-CSF zur Leukämieentstehung beiträgt.
Im Rahmen des Forschungsprojektes wird deshalb genauer untersucht, wie Mutationen von CSF3R und RUNX1 die Leukämieentstehung in Gang setzen. Als Untersuchungsmaterial dienen dabei geeignete normale und gentechnisch veränderte Mäuse sowie Gewebekulturen, die aus Knochenmarkzellen solcher Tiere gewonnen wurden. Mit zellbiologischen, gentechnischen und molekularbiologischen Methoden sollen folgende Fragen beantwortet werden:
- Wie wirken sich gentechnisch eingeschleuste, mutierte CSFR3- und RUNX1-Gene bei normalen Tieren auf die Leukämieentstehung aus? Wie stark prägt sich die Erkrankung unter verschiedenen physiologischen und immunologischen Bedingungen aus?
- Wie verändern sich Knochenmarkzellen unter dem Einfluss der mutierten Gene CSFR3 und RUNX1 im Hinblick auf ihr Potential, leukämieartig zu entarten? Welchen Einfluss hat hierbei künstlich zugeführtes G-CSF?
- Welchen Einfluss haben Mutationen von ELANE auf die durch CSFR3 und RUNX1 ausgelöste Leukämieentstehung?
- Welche intrazellulären Signalübertragungswege sind von den Mutationen in CSFR3 und RUNX1 betroffen? Welche Rolle spielen diese Übertragungsmechanismen für die Leukämieentstehung? Eignen sich Gene, deren Proteinprodukte an solchen Mechanismen mitwirken, als Ansatzpunkte für therapeutische Maßnahmen?
Insgesamt verfolgen Prof. Skokowa und Prof. Welte das langfristige Ziel, Ansatzpunkte für Eingriffe in den Mechanismus zu finden, durch den sich die CN zu Leukämie entwickelt, und molekularbiologische Therapieverfahren zu finden.