Eine Variante der Parkinson-Krankheit wird mit dem X‑Chromosom vererbt. Während die Parkinson-Krank­heit selber mit Zittern, einer Verlangsamung aller Bewegungen sowie mit Muskelstarre einhergeht, geht das X‑chromosomale Dystonie-Parkinson-Syndrom (XDP) von schweren Bewegungsstörungen, sogenannten Dystonien, die sich in Verkrampfungen und Fehlhaltungen äußern, allmählich mehr und mehr in eine Parkinson-Krankheit über.

Die Krankheit manifestiert sich ausschließlich in den Basalganglien, in denen Nervenzellen absterben und durch Gliazellen ersetzt werden. Bisher ist man bei Sequenzstudien an XDP-Patienten in dem mit der Krankheit assoziierten Bereich auf sieben Abweichungen im genetischen Code gestoßen, die nur bei diesen Patienten vorkommen. Diese Veränderungen betreffen allerdings allesamt keine Sequenzbereiche, die Proteine codieren. Daher dürfte sich eher ein Fehler bei den Regulationsprozessen eingeschlichen haben. Die beiden gängigen Theorien, wie es zu der Pathogenese kommt, gehen denn auch von einem Fehler bei der Steuerung der Transkription aus. Zu demselben Ergebnis kommen auch Untersuchungen Dr. Westenbergers, die bei XDP-Patienten eine Vielzahl anomal regulierter Gene nachweisen konnte. Von den sieben beobachte­ten Mutationen bei XDP gilt DSC3 (disease-specific single-nucleotide change 3) als plausibelste, weil man inzwischen weiß, dass sie eine Reihe von wichtigen Vorgängen in der Zelle beeinflusst.

Um die Mechanismen der XDP-Pathogenese besser verstehen, die davon betroffenen Vorgänge in der Zelle rekonstruieren und neue therapeutische Ansätze ausloten zu können, entwickelt Dr. Westenberger zunächst ein Krankheitsmodell auf Zellbasis. Dafür werden induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) von XDP-Patienten angeregt, eine Differenzierung zu Nervenzellen zu durchlaufen. Solche iPS-Zellen, die man durch künstliche Umprogrammierung aus nicht-pluripotenten somatischen Zellen gewinnt, haben das Potential, sich zu jedem Zelltyp im Organismus zu entwickeln. Im nächsten Projektteil sollen Expressi­onsmuster von der gesamten Neuronen-RNA von XDP-Patienten erstellt und mit Kontrollmustern von gesunden Personen abgeglichen werden; so hofft Dr. Westenberger, Parameter zu finden, die für das Krankheitsbild wesentlich sind. Letztlich soll der bisher als krankheitsauslösend angesehene Nucleotidaustausch, DSC3, in iPS-Zellen von Patienten wieder korrigiert und in iPS-Zellen von Kontrollen eingeführt werden. Auf diese Weise soll der Nachweis erbracht werden, dass diese Mutation auch wirklich für die Pathogenese entscheidend ist. Durch die Identifizierung des Krankheitsgens soll die Voraussetzung dafür geschaffen werden, eine kausale Therapie für XDP-Patienten zu entwickeln.