Neben einer chronischen Pankreatitis, Fettleibigkeit, Nikotin-Abusus, Diabetes mellitus und chemischen Kanzerogenen gehören auch genetische Faktoren wie etwa Mutationen in den Genen K-ras oder p53 zu den Risikofaktoren für das Karzinom.
Einen erheblichen Einfluss sowohl auf die Physiologie als auch auf die Karzinogenese der Bauchspeicheldrüse haben Wachstumsfaktoren, die ihre Wirkung über Rezeptoren der ERBB-Rezeptor-Familie entfalten. Der ERBB-Rezeptor, der im exokrinen Pankreas am stärksten exprimiert wird, ist ERBB4. Dieser Rezeptor, eine Rezeptor-Tyrosinkinase, wird beim Menschen vom ERBB4-Gen codiert. Aufgrund alternativer Spleißvorgänge entstehen in der Zelle verschiedene Isoformen des Enzyms. Rezeptor-Tyrosinkinasen sind in die Zellmembran integriert und haben in ihrem intrazellulären Anteil eine Tyrosinkinase, die Tyrosin-Reste von Proteinen phosphoryliert. Sie sind zum einen von zentraler Bedeutung für die Regulation normaler Zellvorgänge, zum anderen aber auch essentiell für die Bildung und das Wachstum vieler Krebsformen. Der ERBB4-Rezeptor ist für die Entwicklung des zentralen Nervensystems (ZNS) und des Herzmuskels wichtig. Mäuse ohne den Rezeptor sterben bereits vor der Geburt aufgrund von Fehlbildungen in der Herzmuskulatur.
Das Wissenschaftlerteam untersucht in diesem Projekt, welche Bedeutung ERBB4 für die Genese des duktale Adenokarzinoms des Pankreas hat. Da die bisherigen Forschungsergebnisse zur Rolle von ERBB4 durchaus kontrovers sind, soll hier geklärt werden, ob dieser Rezeptor tumorsupprimierende Eigenschaften hat oder aber als Onkogen eher das Tumorwachstum fördert. Möglicherweise fällt die Antwort auch je nach Gewebe anders aus, da die Spleißvarianten in den Geweben unterschiedlich verteilt sind. Daher wird an humanen Pankreaskarzinomzellen auch der Frage nachgegangen, ob verschiedene Spleißvarianten auch verschiedene biologische Funktionen haben.
In einem zweiten Projektteil wird analysiert, welche Konsequenzen es für das Tumorwachstum hat, wenn der Tumormaus der ERBB4-Rezeptor fehlt. Vorläufige Forschungsergebnisse sprechen dafür, dass das Adenokarzinom unter diesen Umständen stärker wächst; das würde im Umkehrschluss bedeuten, dass ERBB4 die Tumorgenese hemmt. Schließlich wollen die Forscher noch die Hypothese überprüfen, dass man die Karzinogenese des PDAC unterdrücken kann, indem man ERBB4 durch seinen Liganden Betacellulin, einen epidermalen Wachstumsfaktor, aktiviert; frühere Arbeiten hatten darauf hingedeutet, dass eine entsprechende Aktivierung zumindest vor einer akuten Pankreatitis bewahrt. Hier ist es interessant, welche Spleißvariante diesen Schutz vermittelt.