In der chronischen Leberentzündung und dem hepatozellulären Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC) spielt die Interaktion von Makrophagen des Immunsystems mit den Leberzellen eine entscheidende Rolle bei der Initiierung und Aufrechterhaltung der chronischen Entzündung sowie der daraus resultierenden malignen Gewebeumgestaltung. Makrophagen zeigen dabei eine Plastizität zwischen zwei Subtypen, die als M1 und M2 bezeichnet werden. Der M1-Typ ist mit einem proentzündlichen Verhalten assoziiert und an der Freisetzung entzündungsfördernder Botenstoffe maßgeblich beteiligt. Die M2-Polarisierung dagegen wird durch Interleukin-4 (IL-4) oder IL-10 in Makrophagen induziert und bewirkt einen Wandel hin zur Sekretion entzündungshemmender Botenstoffe wie z. B. IL-13 oder TGFβ (transforming growth factor beta). Zudem können Makrophagen als natürlich im Gewebe vorkommende Immunzellen vorkommen oder aber bei Entzündungen via Zirkulation aus dem Knochenmark einwandern. Eine genauere Identifizierung und Charakterisierung diverser Makrophagen-Subtypen ist deshalb eines der Ziele des Forschungsvorhabens.
Bisherige Erkenntnisse deuten auf eine entscheidende Rolle von STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) hin, da dieses intrazelluläre Signalmolekül durch membranständige Rezeptoren (z.B. Src) aktiviert werden kann, woraufhin er im Zellkern die Genaktivität von Zielgenen steuert. Eine STAT3-Gen-defiziente Maus zeigt sich widerstandsfähig gegenüber chemischer Krebsinduktion auf der Haut. In der Leber hingegen ist die Situation noch nicht abschließend geklärt, da STAT3 bei akuten Entzündungen für eine Heilung des Gewebes unentbehrlich ist. In eigenen Vorarbeiten konnte ein genetisches HCC-Mausmodell etabliert werden, das eine chronische Leberentzündung und anschließend Leberkrebs entwickelt. Wurde zusätzlich noch die B- und T-Zell-Entwicklung verhindert, entwickelten die immundefizienten Tiere keine Zirrhose, verstarben jedoch umso schneller an Leberkrebs.
Basierend auf diesen Beobachtungen sollen im vorliegenden Vorhaben folgende Fragen beantwortet werden:

• Wie ändert sich die Genaktivität der Makrophagen-Subpopulationen in den zwei Mausmodellen der chronischen Leberentzündung? Ändert sich ihre funktionale Interaktion mit anderen Zellen des Immunsystems?
• Wie wirkt sich der Verlust von STAT3 in myeloiden Zellen des Immunsystems, zu denen neben den Makrophagen u. a. die Granulocyten, Monocyten, Mastzellen sowie deren Vorläuferzellen gehören, auf Leberleiden,  regeneration und die Entstehung von HCC aus?
• Wie beeinflusst der STAT3-Verlust die Entzündungsantwort der Leber?

Die Ergebnisse sollen die molekularen Mechanismen der Kommunikation von Makrophagen und Leberzellen aufklären und ausloten, inwieweit STAT3 ein therapeutisches Ziel gegen die Entstehung von Leberkrebs darstellen könnte.